建武元年(25年)，更始帝刘玄战败而亡。十一月，刘永自称天子。

公元26年(建武二年)四月，刘秀命虎牙大将军盖延为主将，以驸马都尉马武﹑骑都尉刘隆﹑护军都尉马成﹑偏将军王霸等四人为副将，率军数万东征割据雎阳的刘永，苏茂也率旧部参加这次军事行动。

但是苏茂在军中被盖延看不起，就举兵造反，杀害了淮阳太守潘蹇，占据了广乐城(等几个城池，并派使者向梁王刘永称臣。刘永大喜，马上派人任命苏茂为大司马，并封为淮阳王，双方结成联盟共抗刘秀。

盖延还真的不把苏茂放在眼里，不顾苏茂的反叛，想直取刘永，盖延军先攻下襄邑(今河南睢县)，进而攻取麻乡县(今江苏砀山境)，于是围刘永于睢阳(今河南商丘南)。数月之后，尽收田野之麦，乘夜以梯入其城。刘永惊惧，引兵逃出东门，盖延追击，大破刘永军。刘永弃军逃奔谯(今安徽亳县)，盖延进攻，攻薛县，杀了他的鲁郡太守，而彭城、扶阳、杼秋、萧县都投降了。又攻破刘永沛郡(郡治相县，今安徽淮北西北)太守。刘永部将苏茂、佼疆、周建等三万余人救刘永，共攻盖延，盖延与他们战于沛西，大破其军。刘永军乱，落水溺死者大半。刘永弃城走湖陵，苏茂奔广乐。盖延就平定了沛、楚、临淮等地，盖延在沛县修了高祖庙，设立啬夫、祝宰、乐师，以主持庙祀。(沛县是汉高祖刘邦的兴隆之地，刘秀知道后对盖延倍加赞赏。)

建武三年(27年)四月，睢阳人驱逐了汉军，举城迎接刘永归来。刘秀急令吴汉与盖延等合军围住睢阳。永率部坚守百日之久，后来因为汉军将田间麦子全部收走，城中了断绝了粮食，才被迫突围奔酂县(今河南省商丘市永城市酂城镇)而去，盖延率诸将在后紧追不舍，刘永的辎重都被汉军给抢走了，刘永的部将庆吾就杀了刘永，向汉军投降，并被封为列侯。刘永死后，其弟刘防举城投降。苏茂、周建则逃奔垂惠(今安徽省蒙城县)，共立刘永儿子刘纡为梁王，继续对抗刘秀。

在南阳地区又发生了一件大事，邓氏是新野的豪强大户，邓奉的叔叔邓晨是刘秀的二姐夫，而正是这个自家人，他反叛了。

公元26年(建武二年)八月，南阳郡堵乡县人董訢聚众作乱，捉住了南阳郡太守刘驎，据城反叛。复阳县人许邯也起兵于杏聚。刘秀急令大司马吴汉为主将，扬化将军坚镡、右将军万修为副将，率领汉军主力十余万掉头南下，驰援南阳平叛。吴汉虽在军事上节节胜利，连续收复宛城、涅阳、郦县、穰城、新野等地，但他纵容部下掠夺乡民，搞得民怨沸腾。结果逼反了破虏将军邓奉。

当时，破虏将军邓奉正好从洛阳请假回新野探亲。见吴汉军暴行，大怒，率乡民起义，击败吴汉军队，尽获辎重，屯据老根据地淯阳。由于物资、粮草全部被邓奉洗劫一空，吴汉被迫率部南撤，万修也于此时病死军中，只剩下坚镡困守宛城。坚镡在宛城带着百姓吃野草。

公元26年(建武二年)十一月，刘秀为了平息南阳的叛乱，再派征南大将军岑彭率领朱祐、贾复、耿弇、汉忠将军王常，武威将军郭守，越骑将军刘宏，偏将军刘嘉、耿植等八员大将共击邓奉、董訢、许邯。

邓奉闻报，亲率一万余人来援。邓奉、董訢的部下，都是南阳郡的精兵，勇猛异常。尤其是邓奉的部下，都是沙场百战之兵，锐不可当。这一仗，汉军大败，建义大将军朱祐被俘。因为朱祐和邓奉及他的叔叔邓晨早年就相识，因此邓奉没有伤害朱祐，反而待如上宾。

这时的坚镡还在宛城之中守着宛城，而邓禹军遇到的是赤眉军，盖延在讨刘永，岑彭也帮不到坚镡，坚镡开始的求救信之后就变成了遗书了，公元27年(建武三年)三月，刘秀亲率主力汉军南下征讨邓奉。邓奉知道刘秀亲征后退至小长安聚。刘秀率诸军紧追。四月，邓奉知道形势已经不可挽回，决定投降，于是他就请朱祐请出来，然后脱掉上衣，光着上身由朱祐押着他一起来到刘秀大营中请罪。

刘秀怜悯他是姐夫的侄子，又有保护阴丽华一家的功劳，并且他的叛乱也是吴汉纵兵劫掠引起的，想赦免他。岑彭和耿弇认为应该以此事警戒其他蠢蠢欲动的人，就劝谏道：“邓奉背恩反逆，让大汉的军队在外征战了一年多，叛乱使汉军损失惨重，而且邓奉击伤贾复，生擒朱祐，使汉军威名受损，陛下亲自前来讨伐，他也没有马上投降，直到无力再战才投降，如果不杀了他，就不能宣扬惩治叛乱的决心。”于是刘秀只好下令诛杀邓奉。

邓奉之所以叛变，全因刘秀手下的势力不平衡，看到苏茂，邓奉的叛变，正好给刘秀上了一课，刘秀手下的河北势力看不起南阳势力，才会有那么多事发生。